El título de esta entrada corresponde al nombre de la espléndida conferencia que nos ofreció nuestro amigo José Ramón Regueiro para cerrar el seminario "Cáncer y Evolución I: de la Genética a la Inmunología". El Dr. Regueiro es Catedrático de Inmulogía de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, y sin duda es un gran comunicador, pues supo transmitir a todos los asistentes el "paradójico papel" del Sistema Inmunitario en el cáncer.
Merece la pena leer su propio resumen, que os dejamos a continuación.
José Ramón Regueiro
Fisiología y patología de la inmunidad
El sistema inmunitario evoluciona para defendernos de las infecciones, puesto que el efecto más inmediato de las inmunodeficiencias congénitas o adquiridas son las infecciones. Además, el correcto desarrollo del sistema inmunitario requiere abundantes contactos con la microflora comensal, que ejercita el músculo inmunitario.
La inmunidad se clasifica como adaptativa o innata según intervengan o no los linfocitos con receptores distribuidos clonalmente (T o B), respectivamente. La inmunidad innata discrimina a los patógenos por sus patrones bioquímicos ausentes en el huésped, bien externos como el LPS de las bacterias Gram-, o internos como el RNA de doble cadena de algunos virus. Estos patrones son relativamente estables y la selección natural ha fijado en la inmunidad innata sistemas de reconocimiento para ellos, lógicamente autotolerantes y en muchos casos comunes a buena parte del reino animal (como el receptor de LPS). Pero los patógenos evolucionan más rápido que los vertebrados, cuyo comparativamente lento sistema de reproducción probablemente ha hecho necesaria la inmunidad adaptativa. Este tipo de inmunidad discrimina a los patógenos por sus antígenos externos o internos, lo que le permite identificarlos con gran precisión y, lo que es más importante, recordarlos por si vuelven a aparecer. Para poder realizar esta función la inmunidad adaptativa presenta un potente sistema de generación aleatoria de diversidad que es capaz de reconocer un enorme universo de antígenos, tan amplio que –por ejemplo- cualquiera de nosotros está preparado para responder a patógenos del futuro, y cualquier ratón es capaz de responder a una proteína humana como la gonadotropina coriónica o el CD20, irrelevante para su defensa pero útil para fabricar el test del embarazo o el Rituximab. Incluso respondemos a cosas a las que no deberíamos, como los alérgenos, lo cual es causa de las patologías alérgicas. Tanta diversidad generada al azar incluye necesariamente a las moléculas propias (e incluso a las ajenas, de ahí las enfermedades aloinmunitarias como el rechazo de los injertos). Por eso la inmunidad adaptativa incluye un sistema de selección natural somática central denominado selección negativa, por la que el repertorio es purgado de las células autorreactivas (pero no de las alorreactivas, claro, por eso no podemos intercambiar órganos con facilidad). Para las células autorreactivas frente a autoantígenos menos frecuentes, existen mecanismos periféricos de tolerancia que en lugar de eliminar anergizan a los linfocitos autorreactivos. Cuando la autotolerancia falla, devienen las enfermedades autoinmunitarias.
Cáncer e inmunidad: ¿ignorancia, inmunovigilancia o inmunoedición?
El cáncer es una genopatía adquirida que afecta a la división o muerte celular y causa una proliferación incontrolada de células propias. A veces interviene un patógeno oncogénico como el virus del papiloma humano, y en ese caso el sistema inmunitario tiene un papel importante en la protección frente a ese tipo de cánceres, como acredita el éxito de la vacuna correspondiente (que es antiviral, no antitumoral). Pero más a menudo las mutaciones ocurren al azar, sin que exista un patógeno conocido, y entonces está en discusión si el sistema inmunitario:
1. Ignora al tumor
2. Tiene un papel de inmunovigilancia que detecta y elimina las células tumorales
3. Tiene un papel de inmunoedición que selecciona las variantes del tumor que –por azar- mejor evaden sus mecanismos esencialmente dirigidos frente a lo ajeno.
En el primer caso el cáncer sería ajeno a la inmunidad. En el segundo sería una inmunodeficiencia y la defensa anti-tumoral una de las tareas de la inmunidad. En el tercero el cáncer sería el resultado del fracaso acumulativo de los mecanismos celulares de control de la división y la posterior edición por la inmunidad de las variantes más inmunoindetectables.
Desde luego la célula tumoral es propia y por lo tanto somos autotolerantes a sus antígenos, pero las mutaciones pueden dar lugar a neoantígenos y ser objeto de una respuesta inmunitaria, lo que obligaría al tumor a mutar para escapar de ella. También es cierto que las células tumorales a menudo poseen mecanismos de interferencia anti-inmunitaria, que no tendrían sentido si no existiera la inmunidad antitumoral.
Está fuera de toda duda que el sistema inmunitario puede utilizarse para eliminar tumores, como acredita el Rituximab (anti-CD20) en caso de linfoma B. Naturalmente las personas con linfoma no fabrican ese anticuerpo puesto que hay que proporcionárselo, y también es evidente que no sólo se eliminan los linfocitos tumorales sino también los normales (es decir, CD20 no es un antígeno específico de tumor). Por tanto, al menos en este caso, el sistema inmunitario ignora a las células tumorales.
Otras estrategias de inmunoterapia persiguen despertar la inmunidad antitumoral del paciente fuera de su cuerpo, como probablemente hace Provenge frente a un antígeno prostático, que de nuevo eliminará células prostáticas sanas y enfermas. Menos claro es el mecanismo de la inyección intravesical de BCG, una bacteria muy inflamatoria que probablemente causa necrosis tisular local, incluido el tumor vesical.
Otras estrategias aprovechan la alorreactividad, una consecuencia de la diversidad+autotolerancia. Es el caso de la leucemia linfática crónica tratada mediante trasplante alogénico de médula ósea, que aprovecha la alorreactividad natural para eliminar las células tumorales, no tanto por ser tumorales como por ser alogénicas.
Las estrategias que vienen, como bloquear la molécula inhibidora CTLA-4 o PD-1 en melanoma, persiguen romper la autotolerancia de los linfocitos T, pero naturalmente tienen como efecto secundario la autoinmunidad, ya que no se liberan sólo los linfocitos antitumorales, sino también los autorreactivos. Seguramente merecerá la pena en términos de beneficio/riesgo.
Sea como sea, estamos ante una nueva era de la inmunoterapia antitumoral, y lo que aprendamos servirá para responder a la pregunta de este apartado.
