Convencidos de que no existe Ciencia si no hay Divulgación, creamos este espacio de debate sobre la disciplina en la que investigamos, ¡anímate a participar!

domingo, 30 de diciembre de 2012

Enfermedad y Eficacia Biológica

El pasado 4 de diciembre tuvo lugar la IV Jornada de Medicina Evolucionista, titulada “Enfermedad y Eficacia Biológica”. Como en años anteriores, el equipo multidisciplinar organizador estaba compuesto por el alergólogo del Hospital Universitario de la Princesa, Álvaro Daschner, el biólogo especializado en antropología, José-Luis Gómez Pérez, y la genetista de la Fundación Jiménez Díaz, María José Trujillo Tiebas. Los ponentes invitados, procedentes de diferentes disciplinas, hablaron de la interacción entre la variación genética, el sistema epigenético, el sistema inmunológico y el entorno, buscando respuestas a la aparición de la enfermedad desde un punto de vista evolucionista.

Catarina Reis Viera, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, nos habló de la relación de algunos virus oncogénicos y la aparición de cáncer, ofreciendo hipótesis que relacionan la aparición del cáncer como un efecto secundario de la respuesta frente a los virus.

También en relación al cáncer, José Ramón Regueiro, de la Facultad de Medicina de la UCM, presentó sus argumentos para convencer al público de que el sistema inmunológico había evolucionado principalmente para combatir infecciones, y tendría sólo en un grado menor, una posible implicación en la respuesta frente al cáncer.

Jaume Bertranpetit, del Instituto de Biología Evolutiva de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, presentó datos muy actuales, publicados en Science, sobre la inesperada gran cantidad de variantes genéticas raras en humanos, y la posible implicación que podría derivarse para la comprensión de adaptación y enfermedad.

María Luisa Martínez Frías, del Centro de Investigaciones sobre Anomalías Congénitas, habló de la importancia de la comprensión de los mecanismos epigenéticos relacionados con el comportamiento, no sólo en experimentos animales, sino también en una extrapolación a los seres humanos.

María José Trujillo Tiebas, después de un breve homenaje a la recientemente fallecida Lynn Margulis, defensora de la teoría de la simbiogénesis, que explica un origen bacteriano de las mitocondrias, ofreció una explicación de las mitocondriopatías congénitas, que sólo se transmiten a través de la madre, sin embargo con expresión clínica variada.

Finalmente Miguel Fernández Arquero, inmunólogo del Hospital Universitario San Carlos, nos habló de la diversidad genética, en especial del sistema HLA y las consecuencias para la adaptación o la aparición de enfermedad.

De esta jornada, que sin duda estuvo a la altura del éxito de las precedentes, y sus debates, han surgido como en otras ocasiones ideas nuevas, que los coordinadores ya están evaluando para organizar el siguiente ciclo de Seminarios y la preparación de la siguiente Jornada para un público amplio.

lunes, 24 de diciembre de 2012

Feliz Navidad

En estas fechas tan especiales, la primera navidad del blog, os dejamos una felicitación, a modo de agradecimiento por vuestro interés creciente y seguimiento de nuestras actividades. Que la ilusión de estas fechas se mantenga en todos nuestros corazones cada día del año.




¡¡Un fuerte abrazo!!

martes, 18 de diciembre de 2012

Análisis de la Talla desde una Perspectiva Evolucionista

El pasado 30 de Octubre tuvo lugar el último seminario del Ciclo de Seminarios 2012, el cual constituyó un brillante colofón a lo que ha sido una serie de ponencias impartidas por grandes profesionales y preparadas con el esmero propio de la mente que investiga por medio de la discusión pluridisciplinar.

El seminario, con el título de "Talla baja idiopática. Análisis de la talla desde una perspectiva       evolucionista", contó con la colaboración de una gran coordinadora, la Dra. Mª José Trujillo, del Servicio de Genética del Instituto de Investigación Sanitaria- Fundación Jiménez Diaz de Madrid, y con las intervenciones de José-Luis Gómez Pérez, María Fenollar Cortés, Ignacio Pasor, Leandro Soriano y la propia Mª José. 

Se habló y se discutió abiertamente sobre el concepto actual de talla "normal", tratando de encuadrar desde la visión clínica lo que en realidad supone presentar una talla baja y sus consecuencias en el individuo. 

El ser humano, bien alimentado y en un estado de salud favorable, presenta unos límites de talla marcados por su base genética, con una velocidad de crecimiento exponencial desde el nacimiento hasta la pubertad. 

La longitud del fémur se considera una medida de bienestar independientemente de si nos movemos desde las poblaciones que presentan tallas más bajas hasta las que presentan tallas mas elevadas. 

La talla de los individuos encuadrados como talla baja va desde los rangos más extremos patológicos, donde se contemplan los enanismos, todos ellos de base genética y con cuadros clínicos claramente definidos, hasta la talla baja idiopática, en donde no se conocen a ciencia cierta los factores que subyacen a esta situación. 

Actualmente, el cuadro clínico de talla baja, lejos de entenderlo como una mera cuestión estética y si verdaderamente hay condicionantes que comprometan la salud física y/o mental del individuo, se debe manejar adecuadamente por el especialista y hacer una terapia intervencionista con hormona del crecimiento si el caso así lo requiere. 

Para ello, el experto valora la situación de forma conjunta analizando la talla diana del individuo en función de la talla de sus padres, realizando un exhaustivo control endocrinológico y descartando otra patologías de base como la celiaquía. Asimismo, y si es necesario, se debe descartar un enanismo psicosocial con el estudio psicológico pertinente. 

Por tanto la talla debe ser valorada teniendo en cuenta el contexto familiar y étnico del propio individuo, el entorno social, en el que influye su alimentación, y finalmente desde el entorno clínico. 

El análisis con una doble vertiente: antropológica (física y cultural) y clínica, hizo plantear el tema seleccionado para este seminario desde una perspectiva en donde al individuo/paciente se le debe valorar, como al ser humano que es, dentro de su contexto. 

Agradecemos la intervención de los expertos profesionales que allí participaron y nos hicieron reflexionar sobre un tema que preocupa, a veces en exceso, a la sociedad actual, por la dispersión del enfoque que se le ha dado en muchas ocasiones.

lunes, 22 de octubre de 2012

De Microorganismos y Salud

El pasado 25 de Septiembre tuvo lugar, tal y como anunciamos en este blog, el tercer seminario del presente ciclo, que llevaba por nombre "Alimentos vivos: una perspectiva evolucionista". El interés del tema, y los ponentes, como siempre, de gran calidad docente e investigadora, tuvieron como resultado una tarde de lo más productiva y entretenida. Como siempre, os dejamos aquí un pequeño resumen, para todos aquellos que os lo perdisteis o para los que, sencillamente, queráis recordar.

Alimentos vivos: una perspectiva evolucionista

Este seminario versaba sobre el hecho de que los alimentos que ingerimos están unidos a microorganismos y parásitos que ocasionan enfermedad, pero también a otros microorganismos que tienen un potencial beneficioso para la salud.

Álvaro Daschner, médico alergólogo del IIS-Hospital Universitario de La Princesa de Madrid y coordinador y precursor de estos seminarios, hizo una introducción para situar la temática de este seminario en una continuación lógica de temas abordados durante los últimos 3 años en nuestros seminarios y jornadas. Después de haber presentado la hipótesis de la higiene, una introducción a la microbiota y algunas reflexiones sobre los estudios existentes con probióticos, explicó que la hipótesis de la microbiota es una variación actualizada de la hipótesis de la higiene, en la que se postula que la disminución de contacto con microorganismos podría estar relacionado con enfermedad a través de una alteración de la microbiota. Esta hipótesis es especialmente interesante, ya que además de los factores “higiénicos”, tiene en cuenta otros factores típicos de la sociedad moderna, teniendo en cuenta que también el estrés o la alimentación influyen sobre la microbiota. Pero además ofrece explicación a otras enfermedades de la civilización como las enfermedades cardiovasculares o la diabetes mellitus tipo 2.

Carmen Cuéllar del Hoyo, investigadora del Departamento de Parasitología de la Facultad de Farmacia de la UCM, nos ofreció su contribución, hablando sobre los parásitos que están asociados a la ingesta de alimentos. Mientras que también es posible adquirir enfermedades parasitarias mediante contaminación de los alimentos, sobre todo vegetales, o el consumo de agua, los ejemplos expuestos se centraron en las parasitosis adquiridas sobre todo a través de la ingesta de carne o pescado infectados. Nos ofreció varios ejemplos de parasitación posible por protozoos, trematodos, cestodos o nematodos, que se evitan con un estricto control veterinario para finalmente mencionar, que una de las parasitaciones (en este caso aguda) más comunes en nuestro entorno es aquella producida por el nematodo del pescado Anisakis simplex.

Carmen de la Rosa Jorge, investigadora del Departamento de Microbiología II de la Facultad de Farmacia de la UCM, nos habló de aquellos microorganismos que se deben tener en cuenta para protegernos de intoxicaciones o toxi-infecciones alimentarias. Mientras que muchos brotes de enfermedad causados por contaminación por bacterias o virus se previenen mediante un adecuado tratamiento de los alimentos, el conocimiento sobre los posibles riesgos debe estar siempre actualizándose, ya que algunos brotes recientes son fruto de cambios en los hábitos culinarios o del procesado de los mismos. Nos llamó en especial la atención que algunos de los patógenos, como el Clostridium botulinum, el Bacillus cereus o la Listeria monocytogenes son ubicuos y se encuentran de forma prácticamente natural en los alimentos y solo producen problemas cuando un inadecuado almacenaje o preparación del alimento facilita su crecimiento y/o producción de toxinas.
La última presentación corrió a cargo de Carmina Rodríguez, investigadora también del Departamento de Microbiología II de la Facultad de Farmacia de la UCM, que nos presentó una actualización del conocimiento de la microbiota, un campo de investigación rápidamente emergente de los últimos años. Nos habló de la diversidad filogenética y metabólica de la microbiota humana así como de su colonización que comienza a muy temprana edad. Nos presentó datos sobre la existencia de tres enterotipos identificados, que se asocian a una diferente dieta. Posteriormente presentó los resultados de diversos estudios realizados con probióticos en distintas patologías. Concluyó afirmando que el microbiota podría representar una diana terapéutica, diseñando probióticos “personalizados” según las acciones específicas.

El debate se centró en la duda sobre si un cambio de dieta sería capaz de cambios significativos en la composición de la microbiota y sus posibles aplicaciones. El gran interés que ha suscitado este nuevo campo de investigación y la esperada aparición de nuevos datos en poco tiempo nos animan a planificar otro seminario de continuación en esta temática para el siguiente ciclo de seminarios en Medicina Evolucionista.

martes, 25 de septiembre de 2012

Alimentos Vivos: una Perspectiva Evolucionista

Con este título se inaugurará esta misma tarde el tercer seminario de este Tercer Ciclo (¿quién lo iba a pensar cuando aquel 2 de Diciembre de 2009 se organizaba la Jornada Inaugural de Medicina Evolucionista?), en el corazón de Madrid, como siempre, el Hospital Universitario de La Princesa. Con Álvaro Daschner al timón, y unos ponentes de lujo, nos aseguraremos una vez más pasar una tarde estupenda debatiendo sobre la alimentación desde un enfoque evolucionista, siempre con el rigor y la coherencia que requiere el tema, y que caracteriza a nuestros coordinadores y ponentes.

Las ponencias que tendrán lugar durante el seminario serán las siguientes:

Carmen Cuéllar del Hoyo: Los parásitos en los alimentos 
Mº del Carmen de la Rosa Jorge: Seguridad alimentaria: ¿De qué debemos protegernos? 
Carmina Rodríguez: Alimentos fermentados: su relación con nuestro microbioma 
Alvaro Daschner: ¿Pueden los alimentos sustituir los pre-, pro-, y postbióticos?

Durante nuestras últimas ediciones de jornadas y seminarios se ha ido elaborando un modelo de hipótesis de la higiene, que podría explicar el aumento de las enfermedades alérgicas e inflamatorias crónicas en países desarrollados. Asimismo nos hemos introducido en aspectos de nuestro microbioma, en especial algunos estudios que demuestran cambios importantes del mismo en pacientes con distintas enfermedades. Existen innumerables estudios que postulan el posible efecto beneficioso, no sólo preventivo sino también en el transcurso de algunas enfermedades, de los probióticos. Sin embargo las revisiones de los estudios clínicos existentes al respecto no son siempre concluyentes. 

Surge automáticamente la idea de buscar la forma de reconducir nuestro microbioma mediante la alimentación. Uno de los aspectos de la hipótesis de la higiene podría precisamente radicar en los cambios de la alimentación, cuando el estilo de vida moderno no sólo implica el aumento de uso de alimentos pre-cocinados, sino también la esterilidad de los mismos, en especial buscando la seguridad alimentaria. 

En este seminario nuestros expertos ponentes nos hablarán de dos visiones distintas a la hora de analizar los microorganismos y parásitos que se asocian a nuestros alimentos. Por un lado debemos protegernos de sus efectos potencialmente nocivos y evitar infecciones transmitidas y productos tóxicos a través de los alimentos. Por otro lado, una perspectiva evolucionista y ecológica nos enseña que, al igual que nuestro microbioma se compone mayoritariamente de bacterias, con las que convivimos, que no son dañinas y a las que sobre todo necesitamos, la fermentación de los alimentos induce igualmente unos cultivos de bacterias y levaduras que podrían tener su papel en nuestra salud.

Si estás inscrito para acudir a este seminario, ¡enhorabuena!, el debate y el interés de las ponencias están prácticamente asegurados. Si no estás inscrito, recuerda que puedes seguir los resúmenes y las cuestiones a través de nuestra página web y de este blog, y para el próximo ciclo y la Jornada...¡¡no olvides inscribirte!!

lunes, 24 de septiembre de 2012

Las mutaciones frente a inhibidores de Tirosincinasa BCRABL1 en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica.

En la última conferencia del pasado Seminario "Cáncer y Evolución II: Virus, fármacos y leucemia", el Dr. Juan Luis Steegmann, Hematólogo Adjunto del Servicio de Hematología del IIS-Hospital Universitario de la Princesa de Madrid, nos ofreció una magnífica conferencia, sin lugar a dudas de un nivel difícilmente superable, que llevaba por título "Las mutaciones frente a inhibidores de Tirosincinasa BCRABL1 en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica. Preexistencia, coexistencia y resistencia"

Juan Luis Steegmann nos habló del papel que tienen los inhibidores de la proteína Tirosín-Cinasa BCR-ABL en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica (LMC). En este sentido, el tratamiento de la LMC con agentes que actúan específicamente contra la proteína directamente implicada en la etiología de dicha neoplasia, la proteína BCR-ABL, ha supuesto una revolución en la quimioterapia oncohematológica. No obstante, a pesar de la gran efectividad terapéutica de dichos agentes, se producen resistencias frente a éstos, sobre todo frente al Imatinib. Desde un punto de vista darwiniano, esto se produce porque la administración de un agente quimioterápico tan eficaz y efectivo genera una presión selectiva enorme sobre las poblaciones celulares genéticamente heterogéneas que forman el tumor, seleccionando las células que porten las alteraciones genéticas que les permitan superar dicha presión selectiva. 

Durante el debate posterior a esta charla, y debido a que se comentó que el reordenamiento BCR-ABL se detecta hasta en un 40% de individuos adultos y sanos, se sugirió que sería interesante conocer si el reordenamiento BCR-ABL podría producirse durante el período fetal, de manera similar a lo que sucede en algunas leucemias agudas infantiles.

lunes, 17 de septiembre de 2012

El Experto Responde: Estudios Farmacogenéticos para la Personalización de Tratamientos

Como ya se ha hecho anteriormente, durante el pasado seminario "Cáncer y Evolución II: Virus, Fármacos y Leucemia" se recogieron ciertas dudas referentes al contenido de la sesión, y dirigidas a los ponentes, que tan amables como siempre, no dudan en poner por escrito su respuesta. Aunque esta vez las preguntas han sido escasas, no podemos perder la ocasión de compartirlas por medio de este blog, para que todos, los que asististeis al seminario y los que seguís este blog (que ya sois muchos), podáis disfrutar de sus respuestas.

La pregunta formulada en esta ocasión la ha respondido magistralmente nuestra amiga Rosa Riveiro:

Pregunta: ¿Se conoce por qué una repeticón "TA" más en el promotor del gen UGT1, disminuye la glucosidación y por tanto la eficacia de Irinotecan? ¿Cómo afecta esta repetición en la expresión del gen?

Rosa Riveiro: La repetición adicional del dinucleótido TA en el promotor del gen UGT1A1 tiene lugar en secuencia consenso conocida como "caja TATAA" ("TATAA box"), que es un elemento existente en el promotor de algunos genes (aproximadamente, en el 24% de los genes de Eucariotas) y que representa el sitio de unión de los factores de transcripción (en concreto, el Factor de transcripción IID).

Por tanto, la presencia de un elemento más largo de lo normal supone una reducción en el proceso de transcripción (conversión de ADN en ARN mediante la enzima RNA polimerasa) y, por tanto, una menor expresión génica.

Al administrar dosis normales de Irinotecán a pacientes con genotipo UGT1A1*28 (7 TA) que presentan actividad enzimática reducida (menor capacidad de glucuronidación), el fármaco tarda en eliminarse y produce toxicidad (diarrea y neutropenia).

lunes, 10 de septiembre de 2012

Estudios Farmacogenéticos para la Personalización de Tratamientos

La segunda conferencia que pudimos escuchar en el seminario "Cáncer y evolución II: Virus, fármacos y leucemia", corrió a cargo de la Dra. Rosa Riveiro Álvaro, bióloga adjunta del Servicio de Genética del IIS- Fundación Jiménez Díaz. 

La charla, que fue muy amena y resultó de gran interés, analizó los diversos aspectos de la farmacogenética, especialmente en su relación con el Cáncer. Nuestra amiga Rosa Riveiro nos ha preparado un resumen en el que sintetiza perfectamente las particularidades de su conferencia, así, mejor, os dejamos con ella:

Estudios Farmacogenéticos para la Personalización de Tratamientos

La farmacogenética es la disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos, buscando la máxima eficacia y disminuyendo la toxicidad. El desarrollo de los estudios farmacogenéticos se debe a que la experiencia clínica muestra que existen medicamentos que funcionan bien en algunos pacientes, mientras que son ineficaces o causan reacciones adversas, incluso mortales, en otros. Según la OMS, las reacciones adversas a medicamentos figuran entre las diez causas principales de defunción en todo el mundo. 

Los estudios farmacogenéticos se aplican en enfermedades crónicas que requieren largos periodos de terapia, que conllevan tratamientos de elevado coste o cuyos efectos adversos pueden ser irreversibles o fatales para el paciente. Algunas patologías en las que se aplican estos estudios son las enfermedades psiquiátricas, neurodegenerativas, hipertensión, VIH, hepatitis C y cáncer, entre otras. 

La dificultad de los tratamientos oncológicos radica en las diferencias en la biodisponibilidad de los fármacos antineoplásicos, que poseen un margen terapéutico estrecho y que se metabolizan a su forma activa (altamente tóxica para el organismo) mediante enzimas que presentan polimorfismos genéticos y que la tasa de respuesta apenas supera el 50% en los pacientes tratados. 

En la charla se mostraron algunos ejemplos de genes que codifican enzimas metabolizadoras de fármacos aplicados en oncología (farmacocinética), así como variaciones en genes que codifican sus receptores o dianas terapéuticas (farmacodinamia). Asimismo se abordaron otros aspectos, como el tipo de estudios moleculares, el tiempo de entrega de resultados y los informes que se facilitaron al médico solicitante de dichas pruebas.

lunes, 27 de agosto de 2012

Los Virus y el Cáncer

El pasado 12 de junio tuvo lugar, en el Hospital Universitario de La Princesa, en Madrid, el segundo seminario del Tercer Ciclo de Seminarios de Medicina Evolucionista, que llevaba por título "Cáncer y Evolución II: Virus, Fármacos y Leucemia". Se trataba de la continuación a la línea de desarrollo que ya se había iniciado durante el primer seminario del ciclo, cuyos resúmenes y cuestiones puedes encontrar en entradas antiguas de este blog, así como en la página web Medicina Evolucionista.

La primera conferencia corrió a cargo de nuestra amiga Catarina Reis, Bióloga investigadora en "Stem Cells and Cancer Research Group", Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Su ponencia, que llevaba por título "Los Virus y el Cáncer" fue una interesante exposición que nos hizo pensar a todos sobre el importante papel que juegan los virus en el desarrollo de una enfermedad tan extendida y mortal como es el cáncer. 


Y como no hay nadie mejor que ella misma para resumir sus palabras, nos ha dejado un pequeño resumen sobre su ponencia. Os dejamos con Catarina Reis, y os animamos, como siempre, a comentar vuestras dudas y reflexiones.

Los Virus y el Cáncer

El cáncer es una de las enfermedades más mortales y con mayor incidencia en el mundo, ya que se puede manifestar de diversas maneras y resistir a la mayoría de los tratamientos actualmente utilizados. A pesar de que sus efectos son bien conocidos para el público en general, los mecanismos que están por detrás del origen del cáncer siguen siendo objeto de mucho estudio y debate en las comunidades científicas. En esta presentación se pretende ilustrar en detalle la estrecha relación que existe entre los virus y el cáncer. De hecho, un dato reciente indica que entre 15 a 20% de los cánceres humanos son provocados por virus, sea por integración de oncogenes virales o disrupción de la expresión de un gen supresor de tumores en la célula infectada, entre otros mecanismos. Aunque en general los cánceres son vistos como resultado de factores ambientales y/o genéticos, es de suma importancia reconocer el impacto que las infecciones virales también poseen en el desarrollo de los cánceres que afligen a la población humana.

sábado, 25 de agosto de 2012

El Experto Responde: El papel del Sistema Inmunitario en el Cáncer

Como ya hiciéramos en anteriores ocasiones, y aunque con cierto retraso (que nos ha sido inevitable sufrir y por el que pedimos disculpas a todos nuestros seguidores), os dejamos las respuestas a dos de las preguntas que suscitó la conferencia de José Ramón Regueiro, Catedrático de Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, en el primer seminario del ciclo que comenzó hace unos meses. Confiamos en que las disfrutéis y os motiven para el tercer seminario, que queda cercano ya.

Ahora os dejamos con José Ramón.

Pregunta 1: ¿Existe estimación o se conoce cuál es la tasa de generación de antígenos reconocibles por el Sistema Inmunitario, por parte de los tumores?

José Ramón Regueiro: Los antígenos tumorales conocidos son muy pocos. La tasa de generación es desconocida. Aunque la tasa de mutación es elevada, las mutaciones que dan lugar a antígenos reconocibles por linfocitos b o t son probablemente las menos, ya que se deben dar muchas condiciones adicionales que son paciente-especificas (restricción hla, por ejemplo).


Pregunta 2: ¿Cómo se aúna que un estado inflamatorio como la necrosis promueve la acción del sistema inmune fagocitando y destruyendo células cancerosas y no cancerosas, con que ese mismo estado promueva la generación de cáncer? (Eva Arranz ya proporcionó una respuesta a esta pregunta, bajo su punto de vista, en una entrada anterior)

José Ramón Regueiro: La inflamación no siempre es oncogénica, por ejemplo en la osteoartritis (artrosis) no hay mayor incidencia de cáncer. Cada tipo de inflamación que sí es oncogénica tiene mecanismos diferentes, por ejemplo los virus (hepatitis) generan tumores en sus dianas, pero las enfermedades autoinmunitarias (artritis, lupus) inducen (a veces) tumores linfoides por sobreestimulacion de los linfocitos. Las enfermedades inflamatorias intestinales tienen también un componente infeccioso oncogénico. La inflamación por necrosis induce reparación, pero no cáncer.

miércoles, 4 de julio de 2012

El Papel del Sistema Inmunitario en el Cáncer

El título de esta entrada corresponde al nombre de la espléndida conferencia que nos ofreció nuestro amigo José Ramón Regueiro para cerrar el seminario "Cáncer y Evolución I: de la Genética a la Inmunología". El Dr. Regueiro es Catedrático de Inmulogía de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, y sin duda es un gran comunicador, pues supo transmitir a todos los asistentes el "paradójico papel" del Sistema Inmunitario en el cáncer.

Merece la pena leer su propio resumen, que os dejamos a continuación.

José Ramón Regueiro

Fisiología y patología de la inmunidad

El sistema inmunitario evoluciona para defendernos de las infecciones, puesto que el efecto más inmediato de las inmunodeficiencias congénitas o adquiridas son las infecciones. Además, el correcto desarrollo del sistema inmunitario requiere abundantes contactos con la microflora comensal, que ejercita el músculo inmunitario.
La inmunidad se clasifica como adaptativa o innata según intervengan o no los linfocitos con receptores distribuidos clonalmente (T o B), respectivamente. La inmunidad innata discrimina a los patógenos por sus patrones bioquímicos ausentes en el huésped, bien externos como el LPS de las bacterias Gram-, o internos como el RNA de doble cadena de algunos virus. Estos patrones son relativamente estables y la selección natural ha fijado en la inmunidad innata sistemas de reconocimiento para ellos, lógicamente autotolerantes y en muchos casos comunes a buena parte del reino animal (como el receptor de LPS). Pero los patógenos evolucionan más rápido que los vertebrados, cuyo comparativamente lento sistema de reproducción probablemente ha hecho necesaria la inmunidad adaptativa. Este tipo de inmunidad discrimina a los patógenos por sus antígenos externos o internos, lo que le permite identificarlos con gran precisión y, lo que es más importante, recordarlos por si vuelven a aparecer. Para poder realizar esta función la inmunidad adaptativa presenta un potente sistema de generación aleatoria de diversidad que es capaz de reconocer un enorme universo de antígenos, tan amplio que –por ejemplo- cualquiera de nosotros está preparado para responder a patógenos del futuro, y cualquier ratón es capaz de responder a una proteína humana como la gonadotropina coriónica o el CD20, irrelevante para su defensa pero útil para fabricar el test del embarazo o el Rituximab. Incluso respondemos a cosas a las que no deberíamos, como los alérgenos, lo cual es causa de las patologías alérgicas. Tanta diversidad generada al azar incluye necesariamente a las moléculas propias (e incluso a las ajenas, de ahí las enfermedades aloinmunitarias como el rechazo de los injertos). Por eso la inmunidad adaptativa incluye un sistema de selección natural somática central denominado selección negativa, por la que el repertorio es purgado de las células autorreactivas (pero no de las alorreactivas, claro, por eso no podemos intercambiar órganos con facilidad). Para las células autorreactivas frente a autoantígenos menos frecuentes, existen mecanismos periféricos de tolerancia que en lugar de eliminar anergizan a los linfocitos autorreactivos. Cuando la autotolerancia falla, devienen las enfermedades autoinmunitarias.

Cáncer e inmunidad: ¿ignorancia, inmunovigilancia o inmunoedición?

El cáncer es una genopatía adquirida que afecta a la división o muerte celular y causa una proliferación incontrolada de células propias. A veces interviene un patógeno oncogénico como el virus del papiloma humano, y en ese caso el sistema inmunitario tiene un papel importante en la protección frente a ese tipo de cánceres, como acredita el éxito de la vacuna correspondiente (que es antiviral, no antitumoral). Pero más a menudo las mutaciones ocurren al azar, sin que exista un patógeno conocido, y entonces está en discusión si el sistema inmunitario:

     1. Ignora al tumor

     2. Tiene un papel de inmunovigilancia que detecta y elimina las células tumorales

     3. Tiene un papel de inmunoedición que selecciona las variantes del tumor que –por azar- mejor evaden sus mecanismos esencialmente dirigidos frente a lo ajeno.

En el primer caso el cáncer sería ajeno a la inmunidad. En el segundo sería una inmunodeficiencia y la defensa anti-tumoral una de las tareas de la inmunidad. En el tercero el cáncer sería el resultado del fracaso acumulativo de los mecanismos celulares de control de la división y la posterior edición por la inmunidad de las variantes más inmunoindetectables.

Desde luego la célula tumoral es propia y por lo tanto somos autotolerantes a sus antígenos, pero las mutaciones pueden dar lugar a neoantígenos y ser objeto de una respuesta inmunitaria, lo que obligaría al tumor a mutar para escapar de ella. También es cierto que las células tumorales a menudo poseen mecanismos de interferencia anti-inmunitaria, que no tendrían sentido si no existiera la inmunidad antitumoral.

Está fuera de toda duda que el sistema inmunitario puede utilizarse para eliminar tumores, como acredita el Rituximab (anti-CD20) en caso de linfoma B. Naturalmente las personas con linfoma no fabrican ese anticuerpo puesto que hay que proporcionárselo, y también es evidente que no sólo se eliminan los linfocitos tumorales sino también los normales (es decir, CD20 no es un antígeno específico de tumor). Por tanto, al menos en este caso, el sistema inmunitario ignora a las células tumorales.

Otras estrategias de inmunoterapia persiguen despertar la inmunidad antitumoral del paciente fuera de su cuerpo, como probablemente hace Provenge frente a un antígeno prostático, que de nuevo eliminará células prostáticas sanas y enfermas. Menos claro es el mecanismo de la inyección intravesical de BCG, una bacteria muy inflamatoria que probablemente causa necrosis tisular local, incluido el tumor vesical.

Otras estrategias aprovechan la alorreactividad, una consecuencia de la diversidad+autotolerancia. Es el caso de la leucemia linfática crónica tratada mediante trasplante alogénico de médula ósea, que aprovecha la alorreactividad natural para eliminar las células tumorales, no tanto por ser tumorales como por ser alogénicas.

Las estrategias que vienen, como bloquear la molécula inhibidora CTLA-4 o PD-1 en melanoma, persiguen romper la autotolerancia de los linfocitos T, pero naturalmente tienen como efecto secundario la autoinmunidad, ya que no se liberan sólo los linfocitos antitumorales, sino también los autorreactivos. Seguramente merecerá la pena en términos de beneficio/riesgo.

Sea como sea, estamos ante una nueva era de la inmunoterapia antitumoral, y lo que aprendamos servirá para responder a la pregunta de este apartado.